묵인희 교수팀, 치매 연구에 획기적인 전환점 ‘장-뇌 축의 비밀’을 풀다
[한국대학신문 이정환 기자] 2400년 전 (기원전 약 400년) 고대 그리스의 히포크라테스는 “모든 질병은 장에서 비롯된다”라는 격언을 남겼다. 의학자 히포크라테스의 관점은 최근까지도 이어지고 있다. 그 대표적인 것이 장-뇌 축이다.
장-뇌 축이란, 장과 뇌가 서로 밀접하게 연관되어 있다는 의미를 지닌다. 최근 여러 신경계 질환의 발생 또는 악화를 장-뇌 축을 통해서 설명하려는 시도들이 많이 이루어지고 있고, 30종류가 넘는 임상 시험이 장-뇌 축을 통해서 신경계 질환을 치료하고자 도전하고 있다.
이런 대부분의 시도들은 장과 뇌가 서로 소통하는 연결다리로서 혈액을 지목한다 (장-혈액-뇌 축). 그러나 혈액의 경우, 뇌는 혈액-뇌 장벽이라는 강력한 방어벽이 존재해 혈액이 뇌에 미칠 수 있는 영향은 제한적이다.
연구의 개요에 대한 설명. 역분화 줄기세포에서 기존 발생학 기전을 따라 내장감각신경오가노이드 (VSGO)를 유도하고, 이를 통해 장-신경 축 재현 생체 칩 모델을 구축했다. 구축한 모델에 대장 오가노이드 측에 아밀로이드 또는 타우 단백을 처리했을 때, VSGO의 신경 섬유를 따라 아밀로이드/타우가 전파되는 것을 확인했으며, 실제 환자 유래 역분화 줄기세포 기반 칩 모델에서, 비질환자 (정상인)보다 알츠하이머병 환자 세포 기원 모델이 더욱 많은 아밀로이드/타우가 전파됨을 보여줬다.
이러한 혈액-뇌 장벽을 우회하는 지름길이 장과 뇌 사이에 하나 존재하는데, 이는 바로 미주신경 (Vagus nerve)이다. 미주신경은 장과 뇌를 직접 연결하며, 내장 감각 신경 (Visceral Sensory Neuron, VSN)과 내장 운동 신경 (Visceral Motor Neuron)으로 이루어져 있다. 이 중 내장 감각 신경은 장에서 발생한 신호를 뇌에 전달하고, 내장 운동 신경은 뇌에서 출발한 명령을 직접 장에 전달해주는 역할을 한다. (장-신경-뇌 축)
최근 동물실험 연구들에서 이러한 미주신경이 파킨슨병, 알츠하이머병 같은 퇴행성 신경 질환에서 뇌 내에 폐기물처럼 쌓이게 되는 병적 단백질인 아밀로이드 베타, 타우, 알파 시누클레인 같은 물질들이 장에서 발생하여 미주신경을 타고 뇌로 전달될 수 있음을 밝힌 바가 있다.
이러한 동물실험 연구의 한계점은, 생물체인지라 혈액이 존재하기 때문에, 순수하게 장-신경-뇌 축만을 보았다고 하기 어렵고, 장-혈액-뇌 축을 완전히 배제하는 것이 불가능하다는 점과 동물이 인간과 다르다는 점이다. 따라서 장-신경-뇌 축을 재현한 인간 세포 유래 실험 모델 (in vitro model)이 필요한 상태이다.
세포 실험을 위해서는 장과 뇌를 이어줄 수 있는 미주신경을 제작하는 것이 필요한데, 현재까지 내장 감각 신경을 세포 상태로 재현하는 방법이 밝혀지지 않았었다.
이에 서울대 묵인희 교수, 김종일 교수와 고려대 정석 교수 공동연구팀은 사람 역분화줄기세포 (human induced-pluripotent stem cell, hiPSC)에서 내장 감각 신경 오가노이드 (Visceral Sensory Ganglion Organoid, VSGO)를 유도하는 방법을 최초로 개발했으며, 이를 생체 칩 내에 이식 후 사람 대장 오가노이드 (human Colon Organoid, HCO)와 연결한 장-신경 축을 세포 실험 모델에서 구현하고, 알츠하이머병의 원인 병적 단백질인 아밀로이드/타우 단백이 VSGO로 전파될 수 있음을 입증했다.
연구팀은 이러한 전파에 기존 알츠하이머 치매의 위험 유전자로 잘 알려진 APOE4 유전자형을 가지고 있으면 더욱 병적 단백질이 많이 전달되는 것을 확인하였으며, LRP1 이라는 단백질이 이러한 전파를 매개하는 것을 밝혀냈다.
묵인희 교수는 “이번 연구는 최초로 내장 감각 신경을 시험관 내에서 유도하는 방법을 확립했다는 점과 내장 감각 신경이 알츠하이머 치매 발생의 단초가 될 수 있음을 밝혀냈다는 점이 큰 의의”라며, “내장 감각 신경은 아밀로이드 베타나 타우와 같은 병적 단백질의 전파뿐만 아니라 이 신경을 통해 혈액-뇌 장벽을 우회해 치료 약물을 전달하는 기술을 개발하는 데에도 큰 도움이 될 것이다”라고 설명했다.
과학기술정보통신부 및 보건복지부의 재원으로 치매극복연구개발사업(Korea Dementia Research Center, KDRC), 보건복지부의 재원으로 한국 보건산업 진흥원 융합형 의사과학자 사업 (MD-PhD/Medical Scientist Training Program), 교육부 재원으로 한국연구재단 기초연구사업, 삼성전자의 재원으로 삼성 미래기술 육성사업의 지원을 받아 수행한 이번 연구는 국제 저명 학술지 〈네이처 메소드〉 (Nature Methods, 2023 IF: 36.1)’에 게재됐다.
출처 : 한국대학신문 - 411개 대학을 연결하는 '힘'(https://news.unn.net)
장-뇌 축이란, 장과 뇌가 서로 밀접하게 연관되어 있다는 의미를 지닌다. 최근 여러 신경계 질환의 발생 또는 악화를 장-뇌 축을 통해서 설명하려는 시도들이 많이 이루어지고 있고, 30종류가 넘는 임상 시험이 장-뇌 축을 통해서 신경계 질환을 치료하고자 도전하고 있다.
이런 대부분의 시도들은 장과 뇌가 서로 소통하는 연결다리로서 혈액을 지목한다 (장-혈액-뇌 축). 그러나 혈액의 경우, 뇌는 혈액-뇌 장벽이라는 강력한 방어벽이 존재해 혈액이 뇌에 미칠 수 있는 영향은 제한적이다.
연구의 개요에 대한 설명. 역분화 줄기세포에서 기존 발생학 기전을 따라 내장감각신경오가노이드 (VSGO)를 유도하고, 이를 통해 장-신경 축 재현 생체 칩 모델을 구축했다. 구축한 모델에 대장 오가노이드 측에 아밀로이드 또는 타우 단백을 처리했을 때, VSGO의 신경 섬유를 따라 아밀로이드/타우가 전파되는 것을 확인했으며, 실제 환자 유래 역분화 줄기세포 기반 칩 모델에서, 비질환자 (정상인)보다 알츠하이머병 환자 세포 기원 모델이 더욱 많은 아밀로이드/타우가 전파됨을 보여줬다.
이러한 혈액-뇌 장벽을 우회하는 지름길이 장과 뇌 사이에 하나 존재하는데, 이는 바로 미주신경 (Vagus nerve)이다. 미주신경은 장과 뇌를 직접 연결하며, 내장 감각 신경 (Visceral Sensory Neuron, VSN)과 내장 운동 신경 (Visceral Motor Neuron)으로 이루어져 있다. 이 중 내장 감각 신경은 장에서 발생한 신호를 뇌에 전달하고, 내장 운동 신경은 뇌에서 출발한 명령을 직접 장에 전달해주는 역할을 한다. (장-신경-뇌 축)
최근 동물실험 연구들에서 이러한 미주신경이 파킨슨병, 알츠하이머병 같은 퇴행성 신경 질환에서 뇌 내에 폐기물처럼 쌓이게 되는 병적 단백질인 아밀로이드 베타, 타우, 알파 시누클레인 같은 물질들이 장에서 발생하여 미주신경을 타고 뇌로 전달될 수 있음을 밝힌 바가 있다.
이러한 동물실험 연구의 한계점은, 생물체인지라 혈액이 존재하기 때문에, 순수하게 장-신경-뇌 축만을 보았다고 하기 어렵고, 장-혈액-뇌 축을 완전히 배제하는 것이 불가능하다는 점과 동물이 인간과 다르다는 점이다. 따라서 장-신경-뇌 축을 재현한 인간 세포 유래 실험 모델 (in vitro model)이 필요한 상태이다.
세포 실험을 위해서는 장과 뇌를 이어줄 수 있는 미주신경을 제작하는 것이 필요한데, 현재까지 내장 감각 신경을 세포 상태로 재현하는 방법이 밝혀지지 않았었다.
이에 서울대 묵인희 교수, 김종일 교수와 고려대 정석 교수 공동연구팀은 사람 역분화줄기세포 (human induced-pluripotent stem cell, hiPSC)에서 내장 감각 신경 오가노이드 (Visceral Sensory Ganglion Organoid, VSGO)를 유도하는 방법을 최초로 개발했으며, 이를 생체 칩 내에 이식 후 사람 대장 오가노이드 (human Colon Organoid, HCO)와 연결한 장-신경 축을 세포 실험 모델에서 구현하고, 알츠하이머병의 원인 병적 단백질인 아밀로이드/타우 단백이 VSGO로 전파될 수 있음을 입증했다.
연구팀은 이러한 전파에 기존 알츠하이머 치매의 위험 유전자로 잘 알려진 APOE4 유전자형을 가지고 있으면 더욱 병적 단백질이 많이 전달되는 것을 확인하였으며, LRP1 이라는 단백질이 이러한 전파를 매개하는 것을 밝혀냈다.
묵인희 교수는 “이번 연구는 최초로 내장 감각 신경을 시험관 내에서 유도하는 방법을 확립했다는 점과 내장 감각 신경이 알츠하이머 치매 발생의 단초가 될 수 있음을 밝혀냈다는 점이 큰 의의”라며, “내장 감각 신경은 아밀로이드 베타나 타우와 같은 병적 단백질의 전파뿐만 아니라 이 신경을 통해 혈액-뇌 장벽을 우회해 치료 약물을 전달하는 기술을 개발하는 데에도 큰 도움이 될 것이다”라고 설명했다.
과학기술정보통신부 및 보건복지부의 재원으로 치매극복연구개발사업(Korea Dementia Research Center, KDRC), 보건복지부의 재원으로 한국 보건산업 진흥원 융합형 의사과학자 사업 (MD-PhD/Medical Scientist Training Program), 교육부 재원으로 한국연구재단 기초연구사업, 삼성전자의 재원으로 삼성 미래기술 육성사업의 지원을 받아 수행한 이번 연구는 국제 저명 학술지 〈네이처 메소드〉 (Nature Methods, 2023 IF: 36.1)’에 게재됐다.
출처 : 한국대학신문 - 411개 대학을 연결하는 '힘'(https://news.unn.net)
