| 이코노미사이언스 신지원 기자 |

서울대학교 의과대학 이용석 교수와 연세대학교 의과대학 김철훈 교수로 구성된 공동연구팀이 희귀난치성 발달질환인 ‘심장-피부-얼굴 증후군’에서 발생하는 학습 및 인지 장애 원인을 규명했다고 24일 밝혔다. 

심장-얼굴-피부 증후군 은 약 81만명 중 한 명 꼴로 나타나는 희귀난치성 발달질환으로, 명명된 바와 같이 선천성 심장 결함, 안면 기형, 피부 이상 등을 주요한 증상으로 가진다. 특히 대부분 환자들에게 학습 장애를 포함하는 인지 기능의 장애가 나타나는 것으로 알려져 있다.

하지만 이처럼 높은 비율에 비해 그간 심장-얼굴-피부 증후군과 연관된 인지 기능 장애의 신경생물학적 기전에 대한 연구는 거의 이뤄지지 않았고, 따라서 이에 대한 치료법은 전무한 실정이다.

이에 연구팀은 심장-얼굴-피부 증후군 환자에서 50-75%의 유병률을 보이는 유전자인 BRAF 돌연변이 생쥐 모델과 환자유래 줄기세포를 이용, 뇌에 존재하는 여러 세포 타입 중 성상교세포의 기능적 이상이 학습 및 기억 장애의 생물학적 원인이라는 점을 밝혔다.

연구팀은 심장-얼굴-피부 증후군 유발 돌연변이인 BRAF K499E를 뇌세포 전반에 발현시킨 생쥐는 심각한 학습 및 기억 장애를 보였다는 사실에 주목했다. 이때, 돌연변이 생쥐의 피질 및 해마 부위에서 반응성 성상교세포 마커의 발현 증가를 확인, 이로 인해 성상교세포의 형태가 비정상적으로 비대해지는 것을 확인했다. 형태적 이상과 더불어 기능적 이상을 확인하기 위해 뇌 조직에서 2광자 칼슘 이미징 기술로 세포 내 칼슘 신호를 측정했을 때, 돌연변이 생쥐의 성상교세포 칼슘 신호 역시 비정상적으로 증가되어 있음을 관찰했다.

따라서 성상교세포의 형태적, 기능적 이상이 BRAF 경로 관련 인지 장애 기전에 기여할 것으로 판단, 아데노 바이러스를 이용해 성상교세포에만 특이적으로 BRAF 돌연변이를 발현시켰을 때도 마찬가지로 반응성 성상교세포의 증가 및 칼슘 신호 과활성, 학습 장애가 나타났음을 연구팀은 밝혔다. 

마지막으로, BRAF 돌연변이 생쥐 모델에서 과도하게 증가되었던 성상교세포 내 칼슘을 인위적으로 낮추어 정상화시켰을 때 학습 및 기억 장애가 회복되는 것을 확인함으로써, 성상교세포의 이상이 심장-얼굴-피부 증후군 연관 인지 장애의 병리 기전임을 밝혀냈다. 

또한, 유전자가위 기술과 환자 유래 줄기세포를 이용해 제작한 인간 전뇌 오가노이드에서도 분자, 세포 표현형이 재현되는지 교차 검증했다. 그 결과, 생쥐 모델과 마찬가지로 반응성 성상교세포의 유의미한 증가가 나타났으며, 이는 마우스 뿐 아니라 사람도 같은 병리기전을 가지고 있음을 연구팀은 제시했다. 

이번 연구 결과는 2월 18일 국제학술지 'The Journal of Clinical Investigation'에 발표됐다.


출처 : 이코노미사이언스(https://www.e-science.co.kr)